新一輪醫改啟動以來，我國逐漸建立了覆蓋全民的基本醫療保障體系，隨著醫保保障水平的不斷提高，醫療衛生費用支出也在快速逐年遞增，給醫?；鸬陌踩\行和患者個人負 擔都帶來不小的壓力。
“在這種現實下，鼓勵仿制藥對 原研藥的臨床替代就顯得很有意 義。但我國生產的仿制藥實在有些 不堪重任?！敝煨虏ū硎?，我國的仿制藥審批同樣經歷了一段曲折的歷程?，F有的近 19 萬張藥品生產批準 文號中 ，2002年 ~2006年批準了90%以上，“瘋狂審批背后必然是藥 品質量的低下”。朱新波表示，我國 2007 年前審批上市的仿制藥質量堪憂，主要原因就是在開發過程中，生物等效性（BE）這一最為關鍵的指標沒有做好。
專家表示，藥物吸收程度是BE試驗中的關鍵指標，只要仿制品的吸收程度能夠達到參照品的80%，即可 基本認定二者生物等效。因此，參比制劑的質量直接影響BE試驗結果的 可靠性。按照此前的政策規定，參比 制劑一般應選擇國內已經批準上市相 同劑型藥物中的原創藥，但也可考慮 選用已上市的主導產品。實際審批 中，符合我國藥品標準、已上市藥品均可成為仿制對象；為了節約成本，仿制藥生產企業一般都會取仿制對象的下限進行開發審批“，假設第一個仿制藥 吸收程度可達原研藥的80%，第二個仿制藥以第一個仿制藥為仿制對象，那么其吸收程度與原研藥相比可能只有 64%”。以此類推，藥品審評審批改革前，我國大部分國產仿制藥的質量和療效可想而知。
專家坦言，目前我國生產的絕大多數藥物都是仿制藥，但絕大多數仿制藥都沒有對照原研制劑進行一致性評價。
一致性評價的重點是什么
由于大多數仿制藥的質量和療效 遠不及原研藥，本身就造成一定醫療 費用的浪費；而且，仿制藥的“不爭氣” 也使其很難對原研藥的臨床使用和價 格形成有效挑戰，即使已經過了專利期的原研藥，依然可以在我國保持原有的銷售價格。
為此，我國自 2015 年開始，拉開了藥品審評審批改革大幕，將仿制藥由現行的“仿已有國家標準的藥品”調整為“仿與原研藥品質量和療效一致的藥品”，其審評審批要以原研藥作為參比制劑。對于市場上存量巨大的已上市仿制藥，按照與原研藥質量和生物等效性一致的原則，分期分批進行一致性評價。
華中科技大學同濟醫學院藥品政策與管理研究中心陳昊表示，由于仿制藥短期內還難以對原研藥形成全面、真正的挑戰，我國藥品領域存在 一定程度的價格虛高也是不爭的事實，“因此通過仿制藥一致性評價促使藥品市場形成充分競爭，進而降低藥品價格，被很多人寄予厚望”。但陳昊認為，仿制藥一致性評價的首要任務還是要淘汰那些事實上不合格的藥品，其可能帶來的競爭和降價效應不應被過分強調“，更不能讓審評過程因此而摻水，否則就失去了一致性評價的意義”。
陳昊強調，開展仿制藥質量和療效一致性評價“，眼睛不能只盯著產品本身，為了通過一致性評價而生產一 批高質量的藥品并不難，更值得關注 的是藥品生產背后的一整套質量管理體系建設，仍然需要監管部門按照新的法規要求加強監管，堅決避免一致性評價淪為‘一次性評價’，促使全行業全面對標高標準、高要求，促使行業自律文化的真正形成”。
如何正確理解BE試驗
朱新波介紹，一般藥物的 BE 試 驗，按照兩制劑、兩順序、兩周期、單 次、交叉的原則來設計。大多通過招 募一定數量的健康受試者，先后服用 參比制劑和仿制品，在規定的時間節 點檢測血藥濃度等各種參數。將相關數據代入軟件后，對比二者的溶出度 曲線等指標進行評價。
“事實上，BE試驗本身也具有一 定的天然缺陷?！敝煨虏ū硎?，為了合理控制仿制藥的開發和生產成本，只 能假設生物等效性是藥品安全性和有 效性的一個良好替代指標，同時假設 在健康人群中取得的研究數據等同于 真實世界的患者研究。
根據我國藥品監管相關規定，未在國內外上市的創新藥，應進行臨床試驗，試驗組最低病例數要求為 I 期臨床試驗20例~30例、II期臨床試驗 100 例、III 期臨床試驗 300 例、IV 期 臨床試驗2000 例。而仿制藥進行審批注冊時需進行 BE 試驗，試驗參與人數要求為18例~24例。
根據 BE試驗受試者選擇原則，年齡應在18周歲以上，涵蓋一般人群特征。如果藥物主要適用于老年人 群，則應盡可能多地入選60歲及以上的老年受試者“。出于受試者安全的考慮，現實中很少有 BE 試驗入組老年 人；兒童更是不允許被作為受試者?！敝煨虏ū硎?，由于種種原因，大學生已經成為 BE 試驗的“主力軍”，科研模式代替了臨床模式，是 BE 試驗天然存在的學術漏洞，這也決定了BE試驗與真實世界的藥物使用情況存在一定差異。
仿制藥替代需要警惕什么
“仿制藥在健康受試者體內進行的BE研究，無法替代臨床患者的藥代動力學數據，特別是對于特殊人群，如器官移植患者、有合并癥的患者及多種藥物聯合應用的患者等?！敝煨虏ū硎?，由于藥代動力學與生物利用度的差異可能被較少的樣本數和較大的個體誤差所掩蓋，在此類實驗之外的差異不易發現。
朱新波表示，除了BE試驗本身的局限性之外，還有不少問題也會導致仿制藥與原研藥臨床療效上的差異。 比如，改變生產工藝路線后產生新的、 不能確證的相關物質可能帶來療效影響，在原料合成及制劑工藝過程中引起的晶型變化也可產生藥效改變，而且輔料的相互作用也比較難以察覺。
“工藝、質量控制和晶型達不到一定標準的仿制藥不能很好地改善患者 癥狀，延長生存時間，反而可能延誤患 者病情，使病人錯過最佳治療時間，失去改善生活質量的機會?！敝煨虏ń榻B，有鑒于此，世界各國對于仿制藥替 代原研藥都有不同的政策態度。在英國、法國、意大利等國家，如果醫生開具的處方為原研藥，則不允許以仿制藥替代。
朱新波認為，在大多數常規情況下，通過一致性評價的仿制藥可以替代原研藥使用，但也存在不適合替代的特殊情況“。病情危急的患者用藥，毒性較大等治療指數狹窄的藥物，血液病、心腦血管疾病、嚴重感染等疾病中病情不易控制的患者，老年人、兒童、孕婦等高?；颊呷后w，在這些情景下，以仿制藥替代原研藥需要格外謹慎?！?
“仿制藥和原研藥的片劑硬度、溶出度、輔料及制備工藝上有一定差別，這些影響因素在健康人體內可能未得到體現；但在老年患者中，由于生理機 能的退化和疾病的影響，不同制劑在 體內的過程可能會產生顯著性差別?！?朱新波特別強調，由于老年患者體內代謝能力下降，且經常使用多種藥物，評價仿制藥和原研藥的生物等效性就顯得十分困難?！霸诿绹?，已有專家向藥品監管部門建議，在大量老年患者中進行BE研究之前，不宜在治療中隨意將仿制藥替代原研藥?！?
來源：健康報
